Laura Bush trở nên Đệ Nhất Phu nhân Texas từ năm 1995 đến năm 2000, khi chồng bà đắc cử Thống đốc tiểu bang Texas.[10] Khi được hỏi có quan tâm đến chính trị không, bà trả lời, "Nó không thu hút tôi."[11] Suốt thời gian lưu trú ở Dinh Thống đốc Texas, bà không đứng ra tổ chức một sự kiện chính thức nào.[12]Tuy nhiên, trong cương vị Đệ Nhất Phu nhân, Laura Bush hoạt động tích cực cho phúc lợi của phụ nữ và trẻ em trong các lĩnh vực y tế, giáo dục và xóa mù chữ.[10] Qua Lễ hội Sách Texas, bà gây quỹ cho các thư viện,[10] thành lập Đề án Xoá mù chữ Gia đình của Đệ Nhất Phu nhân, khuyến khích các gia đình cùng đọc sách với nhau.[13] Bà thành lập các chương trình Adopt-a-Caseworker nhằm hỗ trợ cho Dịch vụ Bảo vệ Trẻ em.[10] Laura Bush cũng sử dụng vị thế của mình để vận động công luận quan tâm đến các căn bệnh Alzheimer và ung thư vú.[10]Đến giữa năm 1999, bà đồng ý để chồng ra tranh cử Tổng thống Hoa Kỳ, dù bảo cho ông biết bà chưa bao giờ mơ thấy ông làm điều này.[11] Diễn văn Laura Bush trình bày trước đại biểu về dự Đại hội Toàn quốc Đảng Cộng hòa năm 2000[14][15] đã biến bà thành một nhân vật được chú ý bởi công luận toàn quốc.[14]Tháng 12 năm 2000, sau khi có kết quả chung cuộc cho cuộc bầu cử tổng thống năm 2000, chồng bà từ nhiệm thống đốc bang Texas để chuẩn bị cho lễ nhậm chức Tổng thống Hoa Kỳ vào tháng 1 năm 2001, thời điểm Laura Bush trở nên Đệ Nhất Phu nhân Hoa Kỳ.